一类新型小分子化合物在肥胖和糖尿病小鼠模型中展现出显著的糖异生抑制作用和强效的抗糖尿病效果。高血糖是2型糖尿病（T2D）的主要临床特征，通常由胰岛素抵抗和胰高血糖素的作用增强所引起。目前，临床上常用的T2D治疗药物包括二甲双胍、磺脲类药物、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂等。然而，随着时间的推移，许多患者对这些药物会产生耐药性，同时药物的副作用也对治疗效果造成影响。因此，开发更多安全有效的新药物以实现单一或联合治疗以降低高血糖显得尤为重要。

PGC-1α作为一种多功能转录共调节因子，深度参与能量代谢的调节，并且是胰岛素在体内调节血糖稳态的关键介质。研究表明，通过靶向PGC-1α，可以有效抑制肝脏葡萄糖生成（HGP），从而降低高血糖。在一篇发表于《Cell》的研究中，作者以PGC-1α的乙酰化水平作为筛选指标，发现化合物SR-18292能够选择性地诱导PGC-1α的乙酰化，并抑制胰高血糖素依赖的糖异生，进而展现出抗糖尿病效果。其核心机制在于SR-18292抑制PGC-1α/HNF4α的糖异生基因转录，并调节PGC-1α与乙酰转移酶GCN5的相互作用。

尽管SR-18292的作用机制逐渐清晰，但如何在不干扰脂肪生成的情况下选择性抑制糖异生代谢物向葡萄糖的转化仍然不甚明了。在另一篇发表于《Cell Chemical Biology》的研究中，科研人员进一步确认了SR-18292的另一个作用目标蛋白——PCK1，其乙酰化能够有效重塑葡萄糖代谢，从而实现抗糖尿病效果。值得一提的是，SR-18292作为一种新发现的小分子化合物，能够有效抑制葡萄糖生成，同时不会促进肝脏脂质的积累或血浆乳酸浓度的增加。

相反，SR-18292能够将乳酸等糖异生底物导向非生物合成途径，通过三羧酸循环（TCA）中的乳酸氧化，防止这些底物的大量积累，避免其向脂肪生成或其他合成代谢途径的流动。这些研究结果表明SR-18292及其类似的小分子化合物可能代表着一种潜在的新型安全疗法，可以与当前临床药物联合使用治疗T2D。

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参考资料：1. Sharabi K, et al. Selective Chemical Inhibition of PGC-1α Gluconeogenic Activity Ameliorates Type 2 Diabetes. Cell, 2017, Mar 23; 169(1): 148-160. 2. Mutlu, Beste, et al. “Small molecules targeting selective PCK1 and PGC-1α lysine acetylation cause anti-diabetic action through increased lactate oxidation.” Cell Chemical Biology, S2451-9456(25)00005-414, Jan 2025, doi: 10.1016/j.chembiol.202501005.