几乎每个人都经历过这样的情况：生病后身体感到无力、食欲下降、做事缺乏动力，尤其是在癌症患者中，这种现象更加明显，医学上称之为恶病质（cachexia）。与疾病相关的急性炎症往往会引发这些症状，虽然这有助于个体保存能量以对抗病原体，但慢性炎症却会显著损害患者的健康，降低生活质量与社交能力，甚至与抑郁状态的形成紧密相关。对于神经精神症状和慢性炎症之间的关系，及慢性炎症如何导致行为变化，其神经生物学机制依然不够明确，阻碍了相关治疗方法的开发。

极后区（areapostrema，ArP）位于延髓背侧，是一对具有通透性毛细血管的室周器官，不受血脑屏障的限制，能够直接与血液中的化学信使接触。白细胞介素-6（IL-6）是一种经典的炎症标志物，其在急性和慢性炎症以及癌症状态下的血液中会显著升高。由于ArP表达IL-6受体，能够检测外周炎症分子，因此在炎症或癌症状态下，ArP的神经活动可能发挥着重要作用。

2025年4月11日，来自美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院及纽约州冷泉港实验室的Adam Kepecs、Marco Pignatelli和Tobias Janowitz教授团队，在《Science》杂志上发表了题为“A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy”的研究，报告了ArP-PBN（臂旁核）-SNpr（黑质网状部）-VTA（腹侧被盖区）-NAc（伏隔核）通路在癌症恶病质引发的行为改变中的作用，并为慢性炎症与抑郁症状之间提供了新见解。研究团队将C26腺癌细胞注射到实验动物胁腹部，建立结肠癌临床前模型，通过累进比率范式和去-留觅食决策任务来判断动物的动机水平是否发生变化。

研究发现，随着癌症的严重程度增加，结肠癌模型鼠获取食物和饮水的动机显著下降。而在糖水偏好、悬尾、强制游泳和开放场测试中，模型鼠和对照鼠并无显著差异，表明结肠癌模型导致动物的动机降低，但并未影响对愉悦感的体验或运动能力。

为了确认结肠癌是否引起神经系统炎症，研究团队检测了不同症状阶段（恶病质与恶病质前期）小鼠的血浆与脑组织样本中44种细胞因子的水平。初步分析显示，脑组织中的细胞因子可将对照动物与恶病质及恶病质前期动物区分开，IL-6在血浆与脑组织中的含量对于细胞因子的变化起了关键作用。此外，外周注射的His-tagged IL-6在有肿瘤的小鼠脑内显著升高，这与脑血管通透性增加的现象一致，说明IL-6在影响小鼠行为方面具有必要条件。小胶质细胞在恶病质小鼠的多个脑区表达升高，这是脑内慢性炎症的重要表现。通过给恶病质前期动物施用IL-6抗体，可以有效降低动物的血脑屏障通透性，延长其生存期。

为进一步探讨哪些脑区介导恶病质与恶病质前期的差别，研究团队利用一系列成像技术检测实验动物脑内的c-Fos信号，发现臂旁核亚区（PBle）及上游孤束核（NTS）和极后区（ArP）的活动性显著提高。值得注意的是，PBle与ArP的相关性在恶病质状态下增加，而多巴胺的主要来源腹侧被盖区（VTA）活动则显著下降，伏隔核亚区（mNAc-sh）的激活显著上升。这表明PBle在疾病发展中发挥了重要作用。

考虑到恶病质状态下，VTA、NAc等多巴胺能系统的活动变化，研究团队进一步探讨动机行为变化的原因。实验结果显示，在mNAc-sh中感染多巴胺（DA）探针后，动物的饮水奖励数量与脑区DA水平显著相关，而肿瘤发展末期多巴胺水平明显下降，导致动物对奖励数量的感知异常和行为策略调整。

研究还侧重于IL-6在DA分泌水平变化中的作用。虽然使用IL-6拮抗剂未能有效改善恶病质晚期动物的体重和生存期，但却明显改善了动机缺失和DA水平。这表明IL-6通过影响脑内VTA-NAc多巴胺系统，进而影响动物在恶病质状态下的动机行为。

深入研究恶病质状态下的VTA脑区，研究团队通过病毒标记和电生理检测发现，恶病质动物中VTA的多巴胺能神经元受到更强的抑制。较高的自发抑制性突触后电流频率表明，病理状态下VTA神经元受到更多上游脑区的抑制。通过添加GABA受体拮抗剂，神经元自发动作电位数量增加，进一步证明了这一结果。结合光遗传和药物遗传学的方法，检测PBN到VTA的兴奋与抑制比例，显示恶病质中PBN向VTA的兴奋/抑制比例下降。

由于Il-6水平的升高导致动物脑内DA分泌降低，而ArP同时具备感知血液中IL-6的能力和调控PBN的功能，作者在研究中发现敲低ArP中IL-6受体的表达可以改善结肠癌模型鼠的动机行为。实验结果揭示，ArP中表达IL-6受体的神经元与PBN形成的投射网络，是影响脑内DA水平和动机行为的关键。

通过这项研究，团队明确了癌症引发的恶病质状态中，ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc环路受IL-6信号影响，从而导致VTA的多巴胺分泌减少，NAc功能的改变，最终使动物的动机水平下降。尽管拮抗IL-6未能有效改善终末期动物的体重或延长生存时间，但却显著提高了结肠癌动物的动机水平。这一研究为理解系统性炎症和自身免疫性疾病引起的抑郁表现提供了新思路，同时为相关治疗靶点的发现提供了重要线索，避免了传统多巴胺治疗可能带来的副作用。

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